דף הבית

המופיליה מידע כללי

מהי המופיליה

הגנטיקה של מחלות דמם עם חסרים בגורמי קרישה

פורסם באתר TheMEDICAL בתאריך 1.5.2008

http://www.themedical.co.il/Article.aspx?itemID=550

הגנטיקה של מחלות דמם עם חסרים בגורמי קרישה ההתקדמות בתחום האבחון הגנטי של מחלות דמם, תורמת לטיפול בחולים עם מחלות דמם מולדות מאת: פרופ' גילת קנת  מחלות הדמם המולדות הינן קבוצת מחלות המשפיעות על איכות חייו של החולה ובמקרים קיצוניים עלולות לגרום למוות מוקדם בשל דימום. לקבוצת מחלות אלה שייכות תסמונות מולדות של הפרעה בייצור במח-העצם כולל פגיעה בייצור טסיות הדם, הפרעות נדירות בתפקוד הטסיות והפרעות בייצור גורמי (פקטורי) הקרישה בהם נדון להלן. תהליך ההמוסטזיס הינו תהליך דינמי אשר מתחיל להתרחש אצל היילוד ברחם ובהמשך חלים בו שינויים פיזיולוגיים התפתחותיים בהתאם לגיל. מחלות דמם גנטיות יכולות להתבטא כבר בתקופת היילוד, אם כי לעיתים קשה לאבחן אותן ביילודים ובילדים צעירים; זאת, בשל היעדר היסטוריה דימומית, רמות נמוכות פיזיולוגית של חלבוני הקרישה ותפקוד טסיות לקוי יחסית לתבחיני המעבדה במבוגרים. ההסתמנות הקלינית של מחלות דמם בתקופת היילוד יכולה להתבטא במצבים הבאים: דמם לקרקפת גם לאחר לידה רגילה ולא טראומטית, דמם מדקירות (לצורך אבחון, חיסון וכו'), דמם לאחר הברית או פרוצדורות חודרניות בתקופה הנאונטלית, דמם לעור ולריריות, דמם מגדם חבל הטבור. במקרים נדירים, יילודים עם חסרים קשים של פקטורי קרישה יסבלו מדמם תוך גולגולתי כסמן ראשון ומייצג למחלתם.  התפתחות מערכת הקרישה בעובר וביילוד גורמי קרישה מסונתזים בעובר החל מהשבוע ה-10 להריון ואילך. ריכוזם של חלבוני הקרישה עולה בהדרגה והינו נמוך יותר בפגים בהשוואה ליילודים בשלים ולילדים בוגרים יותר. בפגים נמוכי משקל, נמצאו רמות ירודות במיוחד של גורמי קרישה וייתכן כי תופעה זו מסבירה חלקית את העלייה בשכיחות דימומים מוחיים בקבוצה ייחודית זו. ביילוד הבשל, ריכוז חלבוני הקרישה התלויים בוויטמין K (II, VII, IX, X) הינו כמחצית מערכם במבוגר וגם רמות פקטורי המגע (פרקליקראין, XI, XII, HMWK) נמוכות. הכושר לייצר תרומבין הינו כ-30-50 אחוז בפלסמה טבורית לעומת המבוגר, אם כי ייצור התרומבין מהיר יותר ורגיש יותר לנוכחות גורם קרישה רקמתי (Tissue factor), כנראה בגלל רמות נמוכות פיזיולוגית של מעכבי קרישה. ביילודים עם חשד להפרעות קרישה, יש לזכור כי ערכי PT, PTT הינם מאורכים פיזיולוגית, בעוד רמת פקטורי הקרישה VIII, V, XIII תקינות בדומה לערכים במבוגר ואילו רמת פקטור XI של 40 אחוז נחשבת כרמה תקינה ביילוד. ערכי פיברינוגן יכולים להיות נמוכים עם הארכה של זמן התרומבין, עקב נוכחות פיברינוגן עוברי ואילו רמות החלבון והמולטימרים של וון-וויליברנד דווקא מוגברות ואינן מאפשרות אבחון סוגים קלים של מחלת וון-וויליברנד בגיל הצעיר משנה. בהמשך סקירה זו, נדון בגנטיקה של מחלות עם חסרים מולדים בגורמי קרישה (ללא התייחסות לטרומבוציטופניה או הפרעות בתפקוד טסיות הדם). המופיליה A חסר גנטי רצסיבי בפקטור VIII הינו מחלת הדמם השכיחה ביותר המתבטאת בתקופת היילוד. שכיחות המופיליה מוערכת כאחת ל- 5,000 עד ל- 10,000 לידות זכר. 43-70 אחוז מהחולים המאובחנים סובלים מהמופיליה קשה. הסיכון לדמם מוחי בינקות בחולי המופיליה קשה הינו 2-8 אחוז. במקרים בהם עקב אבחנה טרום לידתית ידועה המופיליה ביילוד, נמנעת לידה מכשירנית כדי להוריד הסיכון לסיבוך קשה זה. מאחר ורמות פקטור VIII ביילוד זהות למבוגר, ניתן לאבחן המופיליה A קשה (פקטור VIII נמוך מאחוז אחד), בינונית (פקטור VIII 2-5 אחוז), או קלה (פקטור VIII 6-30 אחוז) כבר ביילודים. הגן של פקטור VIII ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוסום X (Xq28) ומכיל 26 אקסונים. מבנה הגן ייחודי והוא מועד לתקלות כגון inversion באינטרון 22. מוטציה זו אחראית לכ-40 אחוז מחולי המופיליה A בצורתה הקשה ומעלה הסיכון להיווצרות נוגדנים לפקטור VIII תוך כדי הטיפול בחולים. מוטציות אחרות הגורמות להמופיליה A קשה כוללות: חסרים גנטיים, מוטציות נקודתיות ומוטציות מסוג Mis-sense. ככל שחומרת המוטציה קשה יותר (למשל חסר גדול לעומת חסר קטן, מוטציה הפוגעת בקריאת ותרגום הגן לעומת מוטציה נקודתית שאינה משפיעה על מסגרת הקריאה) תוצר הגן הינו חלבון פגום יותר והסיכון ליצירת נוגדנים תוך כדי החשיפה הטיפולית לתרכיזי פקטור VIII הינו גבוה יותר. מחלת וון-ווילברנד חלבון וון-ווילברנד הינו חלבון גדול ומולטימרי בעל תפקיד הן בהמוסטזיס ראשוני, כמתווך של איגור טסיות והן בהמוסטזיס המשני- כנשא של פקטור VIII. מחלת וון-ווילברנד הינה הפרעת הדמם השכיחה באוכלוסיה, המחלה אינה תלויה במין ושכיחותה 0.8-1.3 אחוז, עם שכיחות נדירה של הסוגים הקשים. הגן של גורם קרישה וון-וויליברנד מכיל 51 אינטרונים וממוקם לזרוע הקצרה של כרומוזום 12. על גבי כרומוסום 22 זוהה פסאודו-גן המייצג את המחצית האמצעית של הגן לוון-ווילברנד. בחולי וון-ווילברנד חמור (type III) נמצאו חסרים גדולים בגן. מוטציות שונות אחרות תורמות להופעת סוגים ותת סוגים שונים של מחלת וון-ווילברנד. חסר משולב של פקטור VIII + פקטור V זוהי מחלה רצסיבית נדירה שדווחה בכ-100 משפחות בדרום אירופה ובמזרח התיכון. רמות הפקטורים ירודות בתחום של 10-20 אחוז מהפעילות הנורמלית. אצל החולים זוהו מוטציות של ERGIC-53, חלבון הנדרש לטרנספורט V ופקטור VIII. אין קשר בין הגנטיקה של המופיליה A למחלה זו. המופיליה B חסר פקטור IX מולד אחראי לכ-20-25 אחוז ממקרי המופיליה ושכיחותו כ-1:30,000 לידות זכר. הגן של פקטור IX מכיל 8 אקסונים וממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוסום X. בגן זוהו מספר רב של חסרים ומוטציות נקודתיות. בשל היכולת לבצע מניפולציות גנטיות (מאחר ומדובר בגן "קצר") התרחב בשנים האחרונות המחקר בנושא ריפוי גנטי של חולי המופיליה B. התוצאות הראשוניות מעודדות, אם כי עדיין רחוקה הדרך לריפוי מלא. חסר פקטור XI חסר פקטור XI הינו חסר אוטוזומלי רצסיבי המתבטא בנטייה לדמם במצבים כירורגיים ייחודיים, באזורים בהם קיים פיברינוליזיס מואץ. החסר נגרם ממוטציות שונות על הגן הממוקם על כרומוסום 4. המחלה נפוצה יחסית ביהודים אשכנזים, נפוצה פחות באוכלוסיות יהודיות אחרות ומופיעה רק באופן ספורדי באוכלוסיות לא יהודיות. מרבית (98 אחוז) היהודים שאובחנו בארץ עם חסר פקטור XI הדגימו אחת מהמוטציות הבאות: E117X או F283L (מוטציות באתרי "תפוח" 2 או תפוח 4 (אחראי לדימריזציה) מסוג mis-sense המכונות בהתאמה מוטציה מסוג 2 או 3). מוטציות שכיחות פחות שנמצאו בארץ הינן מסוג 1 (מוטציית אתר חיתוך) ומסוג 4 (חסר 14 צמדי בסיסים בין אינטרון N לאקסון 14, באזור האחראי לפעילות הקטליטית של הפקטור). במחקר רב לאומי שהושלם לאחרונה זוהו 16 מוטציות של פקטור 11 ב15- חולים, מהנ"ל 7 מוטציות חדשות המשפיעות על מבנה החלבון ופעילותו. יש לציין, כי בחולים הומוזיגוטים למוטציה מסוג 2 עם חסר קשה בפקטור 11 תתכן הופעת נוגדן לפקטור 11 לאחר חשיפה טיפולית לפלסמה. חסר פקטור VII זוהי מחלה אוטוזומלית רצסיבית נדירה המתבטאת בכ- 1:500,000 יילודים. חסר חמור עלול לגרום לדמם תוך גולגולתי בלידה בעוד חסרים קלים נותרים אסימפטומטיים גם במבוגרים. הגן של פקטור VII מורכב מ-9 אקסונים וממוקם על כרומוסום 13q34. עד עתה, זוהו בגן מעל 30 מוטציות, חסרים קצרים ופולימורפיזמים אשר משפיעים על רמת ופעילות פקטור VII. יש לציין כי רמה המוסטטית של פקטור VII בפלסמה הינה 15-25 אחוז ומעל רמת פעילות זו החולים אינם נוטים לדמם גם בפרוצדורות כירורגיות. חלק מן המוטציות שזוהו, משפיעות על יכולת הפקטור להקשר לגורם קרישה רקמתי ומפריעות להפעלת פקטור 9 או 10 במסלול הקרישה. חסר פקטור XIII זוהי מחלה נדירה, שביטויה הראשון הינו דימום מגדם חבל הטבור. כשליש מהילדים הסובלים מחסר פקטור XIII חמור יכולים לסבול מדמם תוך גולגולתי כסמן ראשון למחלה. בהמשך מופיעים קושי בריפוי פצעים והפלות חוזרות. מוטציות הגורמות לחסר בפקטור XIII תוארו בשני גנים שונים, המקודדים לתת היחידות A, B של החלבון. הגנים ממוקמים בהתאמה על כרומוזומים 6p24-25 וכן 1q31-32. מחלות דמם נדירות הגנים המקדדים את 3 שרשראות הפיברינוגן זוהו ומופו על כרומוזום 4 באזור q23-32. מוטציות שונות אחראיות לחסר מוחלט (א-פיברינוגנמיה) או תסמונות של היפודיספיברינוגנמיה. באופן פרדוקסלי, קיימת במצבים נדירים אלה פרט לנטייה לדמם גם נטייה בולטת לקרישיות יתר. חסר פקטור 5 וחסר פקטור 10 הינם נדירים ביותר וגורמים למחלות דמם קשות במיוחד. הגנים המקודדים לפקטור 5 ולפקטור 10 נמצאים על כרומוזום 1 (1q21-25) ועל כרומוזום 13q32 בהתאמה. מבין היילודים המאובחנים עם דימום חד וחסר קשה בפקטורי קרישה תלויי ויטמין K חשוב להזכיר קבוצה קטנה בה עלול להופיע חסר חמור בגורמי קרישה תלויי ויטמין K על רקע גנטי. במחלה אוטוזומלית רצסיבית נדירה זו זוהתה מוטציה בגן של gamma-glutamyl carboxylase. הגנטיקה של מחלות דמם ואבחון טרום לידתי כיום, אפשרי אבחון טרום לידתי של רוב החסרים הגנטיים בגורמי קרישה כאשר קיימת הסטוריה של הפרעת קרישה מולדת במשפחה. DNA עוברי, המופק תוך בדיקת מי שפיר או סיסי שליה, יכול להיבחן לנוכחות מוטציות ידועות או אנליזה ל-linkage polymorphisms ואף full sequence DNA, אצל החולה במשפחה ואצל הוריו. אבחון מוקדם של עובר פגוע מאפשר החלטה על סיום הריון או התערבות מיילדותית מוקדמת במקרה הצורך. לאבחון וטיפול מתאים ומוקדם, לפי הפרעת הקרישה הייחודית שזוהתה, חשיבות מרובה במניעת דימום. במשפחות בהן ידועה המוטציה של מחלת הקרישה אך קיימת בעייתיות בביצוע הפסקת הריון, ניתן כיום להציע אפשרות הפריה חוץ גופית יחד עם PGD (pre-genetic determination) כדי לאפשר המשך ההריון עם עוברים בריאים בלבד. לסיכום: האבחון הגנטי של מחלות דמם מפותח כיום ומאפשר תוספת מידע בעל משמעות טיפולית עבור חולים עם מחלות דמם מולדות. מחקר רב עדיין נדרש, לקראת אפשרות של ריפוי גנטי של מחלות אלה בעתיד. פרופ' גילי קנת, מנהלת יחידת הקרישה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר