דף הבית

המופיליה מידע כללי

מהי המופיליה

התפתחות הטיפול בהמופיליה ומבט לעתיד

התפתחות הטיפול בהמופיליה ומבט לעתיד

נכתב לראשונה ע"י דב רייפן מתוך הרצאתו של ד"ר מודי משגב . תרשימים תיקונים ועריכה סופית ע"י ד"ר מודי משגב - רופא בכיר במרכז הארצי להמופיליה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר.

1. כללי מערכת הקרישה כוללת גורמי קרישה ("פקטורים") שהם חלבונים הנמצאים במחזור הדם במצב לא פעיל (זימוגנים). בתהליך הקרישה הופכים הפקטורים לפעילים ומפעילים את הבאים אחריהם בשרשרת. הדימוי שניתן לצורת הפעלה זו הוא של "מפל מים". במערכת ישנם פקטורים ייחודיים שתפקידם הוא לא בשפעול פקטורים אחרים אלא בשיפור יעילות ומהירות הפעולה של המערכת בכמה סדרי גודל. בעזרת הפקטורים המיוחדים הללו המערכת מהירה יותר וזמן הקרישה מתקצר. פקטור 8 הוא מסוג אותם פקטורים ייחודיים. במהלך פעולת השרשרת מתקבל פקטור 9 פעיל שתפקידו להפעיל את פקטור 10 שבא אחריו. תפקידו של פקטור 8 הוא לחבר את פקטור 9 לפקטור 10 ובכך להאיץ מאד את פעילות מערכת הקרישה (תמונה 1a). ברמה נמוכה של פקטור 8 המערכת פועלת לאט מאד, קרישי דם לא נוצרים ביעילות ולכן קיימת נטייה לדמם (חסר בפקטור 8 הוא הגורם להמופיליה A ). באותו אופן במצב בו חסר פקטור 9 במערכת אין אפשרות לשפעול של פקטור 10, המערכת נתקעת וזמני יצירת הקרישה מתארכים וקיימת נטייה לדמם. חומרת ההמופיליה מוגדרת לפי רמת הפקטור: המופיליה קשה כאשר רמת פקטור 8 או 9 היא 1% או פחות. המופיליה בינונית כאשר רמת הפקטור היא 1-5% והמופיליה קלה כאשר רמת הפקטור היא 6-30%.

תמונה 1

2. טיפולים בעבר עד שנות ה-70 הטיפול בדימום היה באמצעות מתן מרכיבי דם - מנות דם, פלסמה, או קריופרצפיטאט. כמות הפקטור והשונות לא אפשרו מתן טיפול יעיל. בשנות ה- 70 החל שימוש בתרכיזי פקטור שהופקו מפלסמה של תורמים. הזרקת הפקטור ישירות לווריד הביאה לכך שרמתו בדם עלתה מהר וחל תיקון של תהליך הקרישה. אלא, שרמת הפקטור בדם יורדת ב- 50% מידי מספר שעות מושג הנקרא זמן מחצית חיים. בפקטור 8 ("המופיליה A") זמן מחצית החיים הוא בממוצע 8-10 שעות. בפקטור 9 קצב הירידה איטי יותר. הפתרון לבעיה הינו הזרקות חוזרות קרי, טיפול מונע על-ידי הזרקה של פעם ביומיים או שלושה כדי לשמור על רמה המוסטטית של פקטור בדם אשר תימנע דימומים ספונטניים חוזרים בעיקר לפרקים. מפנה לרעה חל ב-1980 כאשר התברר כי חלק ניכר מחולי ההמופיליה באירופה, ארצות הברית ואף בישראל נדבקו במחלת ה-HIV ("איידס") עקב שימוש בפלסמה שהייתה מזוהמת בוירוס שבעצם לא היה מוכר בעולם הרפואה. בנוסף, בתחילת שנות ה-90 התברר כי חלק ניכר מהחולים נדבקו בצהבת וירלית ובמיוחד ב- HCV . כיום יש פקטורים המופקים באמצעות הנדסה גנטית ללא מגע עם חלבון זר כלל ובעיית הזיהום הוירלי אינה קיימת.

3. נוגדנים בעיה אחרת בטיפול בהמופיליה היא היווצרות של נוגדן לפקטור המוזרק. הנוגדן מנטרל את פעילות הפקטור במהירות ולכן עירוי שלו אינו יעיל. הבעיה מופיעה בכ-25% מחולי המופיליה A ובכ- 5% מחולי המופיליה B. הטיפול בחולים עם נוגדן הוא באמצעות תרופות עוקפות נוגדן כמו פקטור 7 משופעל או תרכיז של מספר פקטורי קרישה משופעלים (2,7,9,10). הטיפול בפקטורי קרישה עוקפי נוגדן הוא יעיל פחות ויקר הרבה יותר.

4. טיפול גנטי מטרת הטיפול הגנטי הוא השתלת גן תקין לפקטור 8 או 9 לתוך הכבד, שהוא בית החרושת לפקטורי הקרישה. הניסיונות הראשונים לטיפול גנטי בוצעו בחולי המופיליה B שכן המולקולה של פקטור 9 היא קטנה יותר ופשוטה יותר לתמרון מבחינה טכנולוגית. בשנת 2013 דווח בעיתון היוקרתי NEJM על ניסוי מוצלח בו לאחר החדרת הגן לכבד נשמרה רמת פקטור 9 בטווח שבין 2%-6% (רמה בינונית – moderate) למשך שנתיים. המשמעות היא שאין כמעט בכלל דימומים ספונטניים. כיוון שהריפוי הגנטי הוא תהליך מורכב. ספק אם הוא יהיה זמין בעתיד הקרוב.

5. תרכיזי פקטור הדור הבא מספר חברות מסחריות פיתחו תרכיזי פקטור 9, 8 עם זמן מחצית חיים ארוך יותר. מה שיאפשר טיפול מונע עם פחות הזרקות. תוצאות המחקר בתרכיז פקטור 9 חדש כבר פורסמו ומסתבר כי ניתן להזריק פקטור 9 ארוך טווח פעם בשבוע ואף פעם בשבועיים בלבד ולמנוע את רוב הדימומים !. החשיבות של טיפול מונע מודגמת במחקר אחר שבוצע עם בתרכיז של פקטור 8 ארוך טווח (ראה גרף מספר 1) .

גרף 1

Median bleeding rate (no./ Pt / y)

בחולים שהזריקו פקטור 8 רק לפי הצורך –on demand היו 33.6 דימומים בשנה בחולים שהזריקו פקטור 8 פעם בשבוע היו 3.6 דימומים לשנה בדומה להזרקה 3 פעמים בשבוע של פקטור רגיל (N8). בחולים שהזריקו פקטור 8 ארוך טווח מידי 3-5 ימים היו הכי פחות דימומים - 1.7 דימומים לשנה

פחות דימומים = פחות נזק לפרקים

ראוי לציין כי פקטורים אלה אינם יעילים בחולים עם נוגדן.

6. גישה חדשה מדענים יפניים ניסו גישה חדשה לחלוטין. הם יצרו נוגדן דו-זרועי. זרוע אחת שלו מזהה את פקטור 9 והשנייה את פקטור 10. עצם החיבור של הנוגדן לשני הפקטורים מחקה למעשה את התפקיד הטבעי של פקטור 8 במערכת הקרישה (תמונה 1b). פעילות הנוגדן במבחנה גרמה לצמצום זמן הקרישה מכ-100 שניות לכדי 20 שניות בלבד גם בנוכחות נוגדן לפקטור 8 . כלומר הטיפול בנוגדן דו-זרועי עשוי להיות יעיל גם בחולי המופיליה עם נוגדן. הנוגדן הסינטטי פעל גם בקופים עם המופיליה והפחית את כמות הדמם. יתרון נוסף של הנוגדן המלאכותי הוא שניתן לתת אותו בהזרקה תת-עורית ואין צורך בהזרקה ורידית (כמו בטיפול בצהבת C) וזמן מחצית החיים שלו הוא 14 ימים ובמודל משופר של הנוגדן זמן מחצית החיים מגיע עד כדי 3 שבועות. אחת הבעיות שעלולות להתעורר בניסוי על בני אדם הוא דחיית הנוגדן ע"י המערכת החיסונית. יש להדגיש כי יעבור עוד זמן רב עד אשר יתברר אם הטיפול טוב גם בבני-אדם. הערת המערכת: בתאריך 3.1.2019 נכנסה לסל התרופות תרופה מהפכנית בשם המליברה. ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לשבוע ולמעשה "מחסנת" את החולה למשך שבוע מפני אירועי דמם. לפרטים נוספים לחץ כאן.